深入解读缺氧与疾病的关联

发布时间:2020-01-20 09:05:00
深入解读缺氧与疾病的关联

近年来,随着科学家们研究的深入,他们慢慢发现,氧气在多种疾病发生的过程中扮演着关键角色,有研究人员就发现,缺氧状态能够让肿瘤变得更加恶性;但又有研究人员通过研究发现,将小鼠置于极端缺氧的环境下时,小鼠就能够进行心肌再生。那么氧气到底有着怎样的特殊功效呢?本文中,小编对相关研究报告进行了整理,分享给各位!

【1】PNAS:低氧可逆转小鼠神经退行性疾病

当细胞的线粒体不能正常工作时,人体就会产生线粒体疾病。一项最新研究为治疗影响大脑的线粒体疾病铺平了道路。该研究表明,氧气剥夺具有意想不到的治疗益处——至少在小鼠身上是这样。

因为细胞在人体内随处可见,因此线粒体疾病可以有多种形式。线粒体疾病可累及大脑、肾脏、眼睛和许多其他器官。

亚急性坏死性脑病(“Leigh综合征”)是一种累及大脑的线粒体疾病。这种疾病非常罕见,一般认为新生儿发病率只有1/30,000。

亚急性坏死性脑病(“Leigh综合征”)是一种神经退行性疾病。它以脑部病变为特征,出现运动功能和肌肉张力的逐渐丧失以及发展迟缓。并发症会导致心脏、呼吸和肾功能减退。

【2】Blood:高压氧治疗有助改善脐带血移植效果

DOI: 10.1182/blood-2016-05-715292

最近一项小型临床试验首次揭示了一种激素的水平在脐带血移植成功治疗白血病和淋巴瘤方面的重要性,这种激素叫做红细胞生成素(EPO)。降低EPO水平能够帮助归巢过程,有助于新移植的造血干细胞迁移到病人骨髓,开始重新恢复机体的造血能力,重新产生健康的血细胞和免疫细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。杂志编辑称该研究是克服重重障碍的“一口新鲜空气”,这种方法有望成为许多病人的一个新选择。

脐带血富含干细胞,是缺少供体的病人的一个重要移植来源。这些研究结果对于不容易配型成功的少数人来说尤为重要。罗切斯特大学的Omar Aljitawi教授这样说道。

进行脐带血移植的一个挑战在于:脐带血需要很长时间回到骨髓,成功到达的细胞会更少。研究人员一直进行突破这些限制的策略的研究。

【3】Nature:重大突破!科学家发现低氧环境或许会诱发心脏再生!

doi:10.1038/nature20173

正常健康的心肌必须有富含氧气的血液供给,但近日一项刊登于Nature杂志上的研究报告中,来自西南医学中心的研究人员通过研究发现,将小鼠置于极端缺氧的环境中时小鼠也能够进行心肌再生。

文章中,研究者将小鼠生存环境中所呼吸的氧气的比例逐渐降低到7%(相当于珠穆朗玛峰山顶的氧气浓度),当小鼠在低氧环境中生存两周后,其机体的心肌细胞开始发生分裂和生长了,正常情况下在成体哺乳动物中心肌细胞并不能够进行分裂。此前研究者通过研究发现,新生哺乳动物的心脏有能力再生,这就类似于皮肤在损伤后能够自我修复一样,但随着动物年龄增长,在接下来的数周内,动物机体的心肌再生能力就会失去,也就是说心肌细胞必须“沐浴”在心脏种的富氧环境中。

研究者Hesham Sadek教授说道,成年人的心脏在心脏病发作后并没有能力进行任何深度修复,这也就是为何心脏病发作对机体会产生永久性的影响,虽然有悖常理,本文研究中研究者发现,明显降低氧气的暴露或许会避开因氧气而引发的细胞损伤,从而就会开启细胞的分裂模式,导致心脏再度生长。

【4】Science:低氧环境可缓解致死性线粒体疾病

DOI: 10.1126/science.aad9642

对地球上绝大多数生物而言,氧气意味着生命。但生物学往往非常复杂,最近来自麻省总医院的线粒体生物学家Vamsi Mootha的团队在Science杂志发表的文章提出了相反的说法。线粒体是细胞里的"能量供应站",如果它们出现了功能故障,会导致一些严重的线粒体疾病。对一部分线粒体疾病患者来说,高浓度氧气可能是致命的。对线粒体功能障碍的细胞来说,低氧环境可能会更适宜它们生存和维持“正常”工作。目前这一实验结果仅来自体外细胞实验,斑马鱼和小鼠模型实验。从实验结果来看,对一些罕见但致命的疾病来说,低氧治疗可能会提供一些帮助。

首先,科研工作者使用一种常用的CRISPR DNA编辑技术,在细胞中把在线粒体疾病中出现变化的18,000个基因敲除掉。希望能找到特定的基因被敲除后,可以让线粒体功能缺陷的细胞得以生存。他们经过海量筛选最后确认出编码VHL基因,VHL蛋白是细胞缺氧反应的抑制分子。在动物模型中敲除掉VHL基因,即使在正常条件,它们表现出缺氧症状。

【5】JBC:研究低氧状态下的细胞行为或为开发抗癌疗法提供思路

doi:10.1074/jbc.M113.500405

近日,刊登在国际杂志the Journal of Biological Chemistry上的一篇研究论文中,来自利物浦大学等处的研究人员通过研究揭示了细胞处于低氧状态下的行为表现,这对于治疗癌症以及其它人类疾病非常重要。

文章中研究者发现了保持细胞处于活性状态的信号分子,这种分子可以抑制细胞由于缺血而引起的损伤,这或许可以帮助研究者开发出破坏癌细胞的方法。

当个体处于缺氧状态下时,其机体的细胞会出现死亡情况,也就是说机体遭受缺血状态,这回引发机体瘫痪;环境中氧气含量的降低,比如本文中模拟的机体肿瘤细胞所处的低氧环境,低氧环境会促使细胞适应新的环境从而产生抗性。

【6】Nat Commun:顽强的癌细胞,缺氧仍生长

doi:10.1038/ncomms6582

当缺乏氧气(缺氧)时,健康细胞成长受到限制。但令人惊奇的是,缺氧是恶性肿瘤的特征。在Nature Communications杂志上发表的新研究中,研究人员揭示了癌细胞症如何成功规避缺氧生长抑制。

人们早已知道,PHD蛋白质(脯氨酰羟化酶域蛋白)在缺氧调控过中起到关键作用。它们控制低氧诱导的转录因子(HIFs)的稳定性,HIFs支配细胞适应缺乏氧。

现在研究发现一种特殊的PHD蛋白质PHD3还控制了表皮生长因子受体(EGFR)。在健康的细胞中,PHD3通过刺激表皮生长因子受体进入到癌细胞内部,响应应激如氧气不足。

【7】Nat Commun:缺氧或可诱发治疗疾病新靶点的出现

doi:10.1038/ncomms13312

近日,来自邓迪大学的研究人员通过研究开发了一种名为VH298的小型分子,该分子或能诱发从细胞外控制的缺氧反应,本文研究或为开发治疗大脑和心脏出现的缺血性损伤的新型疗法,以及为开发治疗机体心血管损伤、慢性肾脏疾病或化疗引发的贫血的新型疗法提供一定的帮助和思路,相关研究刊登于国际杂志Nature Communications 上。

研究者指出,利用小分子如今越来越成为科学家们开发新型药物所涉及的领域了,因为其能够以一种选择性的方式来帮助验证新型的药理学靶点,同时还能够为快速开发新型药物添加多种化合物,然而目前鉴别并且开发这类分子非常困难。

研究者Carles Galdeano表示,小分子VH298能够抑制E3泛素连接酶VHL蛋白和HIF-1α转录因子之间的蛋白-蛋白相互作用,这两种蛋白相互作用的过程能够以一种选择性可控的方式来诱发细胞出现一系列类似在缺氧状况下出现的行为;而且本文研究首次发现,E3泛素连接酶VHL蛋白或许能够作为一种潜在的靶点来帮助开发新型药物,同时小分子VH298还能够刺激细胞中红细胞生成素(EPO)的水平,从而增加红细胞的水平。总而言之,这似乎看起来好像是细胞被给予了氧气一样,但实际上在这种情况下通过药力学的疗法或许就能够实现上述结果。

【8】研究揭示缺氧如何导致细菌引发痤疮

这有点像双重人格者。在某个时刻,皮肤上的细菌是无害的,而下一刻,它们正在全面引发斑点状的粉刺。如今,研究人员发现了这一切是如何发生的。而该突破或许有望在两年内催生新的痤疮治疗方法。相关成果日前发表于《科学—免疫学》杂志。

来自美国加州大学圣地亚哥分校的Richard Gallo和同事发现,当一种生活在皮肤表面的无害细菌发现自己困在诸如毛囊等缺少空气的油性环境中时会变“坏”,从而触发炎症和粉刺。

缺少空气的环境导致痤疮丙酸杆菌把出现在皮肤中的油性皮脂变成可激活附近皮肤细胞产生炎症的脂肪酸。通过分析和人类皮肤以及头发细胞并存的细菌混合物,Gallo团队发现,上述脂肪酸令一种通常作为炎症“制动器”的组蛋白去乙酰化酶失活。一旦该“制动器”关闭,皮肤细胞便会产生大量化学物质,并且令引发痤疮的炎症进一步恶化。

【9】Cancer Cell:揭秘缺氧引发肿瘤变得恶性的分子机制

doi:10.1016/j.ccell.2016.07.004

肿瘤之所以难以治疗,其中一个主要的原因就是肿瘤细胞会不断适应其所处的不良环境,缺氧就是其中一种不良环境,其会削弱肿瘤的功能,但相反,恶性肿瘤细胞往往能够进行补偿过程并且驱动后期更加恶性疾病行为的发生。近日,刊登于国际杂志Cancer Cell上的一项研究报告中,来自宾夕法尼亚大学威斯达研究所(Wistar Institute)的科学家通过研究鉴别出了一种新型机制,该机制可以在缺氧肿瘤组织中选择性地发挥作用,从而帮助肿瘤细胞在缺氧状态下继续生长增殖。

文章中研究者发现,这种通路的激活可以导致神经胶质瘤患者疾病预后较差,因此该通路或可作为研究者开发新型癌症疗法的新靶点。研究者Altieri说道,缺氧是恶性肿瘤生长几乎非常普遍的一个标志,然而截止到目前为止,研究者并未找到引发肿瘤在缺氧状态下出现恶性病变行为的通路。这项研究中研究者就发现了一种新型通路,其不仅可以让肿瘤细胞生存,而且还能够让肿瘤细胞在缺氧状况下继续分裂;从本质上来讲,这或许可以帮助阐明为何肿瘤细胞在恶劣环境下依然能够继续生长分裂。

【10】Oncogene:阻断癌细胞对低氧应答 遏制最难治乳腺癌

doi: 10.1038/onc.2016.184

英国科学家最近发现一种延缓乳腺癌生长的新方法,相关研究结果发表在国际学术期刊Oncogene上。

来自牛津大学和诺丁汉姆大学的研究人员发现使用一种叫做JQ1的药物能够改变癌细胞对低氧产生的应答反应,在许多乳腺肿瘤中都存在低氧情况,特别是最难以治疗的三阴性乳腺癌。研究发现JQ1通过阻止癌细胞对低氧产生的适应性变化发挥作用,JQ1能够延缓肿瘤生长并限制血管生成。

当病人的乳腺癌细胞处于缺氧状态,癌症的治疗就会变得更加困难,主要原因在于癌细胞能够通过改变自身生物学过程适应缺氧环境,并对标准治疗方法产生抵抗。当氧气水平较低,肿瘤细胞会开启特定基因发送信号,诱导新生血管生成为其提供新鲜氧气,同时也为癌细胞带来生长和传播所需的营养物质。文章作者表示:"三阴性乳腺癌是癌症治疗的一个挑战,而JQ1能够阻断癌细胞对低氧的适应性变化,因此可成为帮助女性对抗恶性乳腺肿瘤的重要方法。"

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